В отличие от традиционной (цитостатической) химиотерапии, которая непосредственно повреждает быстроделящиеся клетки (как «хорошие», так и «плохие»), таргетная терапия блокирует так называемые сигнальные пути, по которым клетка «понимает», что ей нужно делиться.
Как происходит передача клеточных сигналов, по которым клетки «понимают», когда им нужно делиться, а когда остановиться?
Происходит это через активацию определенными веществами — лигандами (например, эпителиальным фактором роста, EGF) специальных рецепторов на поверхностях клеточных мембран.
Эти вещества выполняют важную функцию в регуляции внутренних процессов, например, при заживлении ран и вообще регенерации. Рецепторы также могут находиться внутри клетки и взаимодействовать с веществами, которые проходят сквозь мембрану клеток. Взаимодействие рецептора с лигандами активирует сигнальные пути, в результате чего происходит пролиферация клеток.
Злокачественная опухоль возникает в результате множества мутаций в различных генах, ряд которых экспрессируется в виде рецепторов (антигенов) на поверхности клеточных мембран.
Опухолевые клетки также имеют сигнальные пути, и некоторые из них могут быть активированы рецепторами — как обычными, так и измененными в результате мутаций определенных генов.
Таргетная терапия использует 2 основные группы препаратов: моноклональные антитела, которые связываются с внешними рецепторами, и малые молекулы, ингибиторы, которые блокируют сигнальные пути внутри клеток (например, ингибиторы тирозинкиназ).
Определенное антитело находит свой антиген и связывается с ним, обеспечивая его невосприимчивость к другим веществам. Антигены и антитела строго подходят только друг к другу (афинны), как ключ к замку, и дефектный (мутировавший) антиген является в этом смысле идеальной мишенью — он присущ только опухолевым клеткам.
Таким образом, таргетная терапия блокирует именно пути передачи (сигнальные пути), которые активируются при взаимодействии рецептора с его лигандом, за счет связывания с этими рецепторами.
Для этого используются специальные вещества, полученные искусственным путем — моноклональные антитела.
Блокирование внутриклеточных механизмов осуществляется с помощью искусственно созданных малых молекул, которые могут проходить внутрь клеток сквозь мембрану.
Одна из перспективных задач современной науки в онкологии — поиск таких мишеней, которые присущи только опухолевым клеткам. Одной из первых обнаруженных мишеней, для воздействия на которую был введен в широкую клиническую практику первый препарат для таргетной терапии, был рецептор человеческого эпидермального фактора 2 типа. Повышенная экспрессия этого антигена (гиперэкспрессия) на поверхности клеток была обнаружена при раке молочной железы. Дальнейшие исследования показали, что эта мутация среди всех случаев рака молочной железы определяется примерно в 15-30%. Гиперэкспрессия данного онкогена (маркера) усиливает пролиферацию (деление) раковых клеток и тормозит их естественную гибель. Это является фактором, обуславливающим повышенную агрессивность опухоли и менее благоприятный прогноз. Анти-HER2 терапия сегодня является «золотым стандартом» лечения HER2-позитивных пациенток с раком молочной железы.
Как узнать, будет ли конкретная опухоль чувствительна к таргетным препаратам?
Предрасположенность к таргетной терапии определяется с помощью иммуногистохимического или молекулярно-генетического исследования. С их помощью выявляются мутации (или их отсутствие) в определенных генах, или экспрессия антигенов на клеточных мембранах.
Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, нацеленные или преимущественно нацеленные на какой-либо белок или фермент, который несет мутацию или другие генетические изменения, являющиеся специфичными для раковых клеток. Однако могут быть ситуации, когда, наоборот, наличие мутации предопределяет отсутствие чувствительности опухоли к таргетной терапии. Например, наличие мутации в гене KRAS, NRAS определяет отсутствие чувствительности опухоли к ингибиторам тирозинкиназ — анти-EGFR препаратам.
Таргетную терапию часто используют вместе с химиотерапией и другими видами лечения рака, однако она может назначаться в виде самостоятельного лечения.
В некоторых случаях назначается комбинированная таргетная терапия (двойная анти-HER2 терапия при раке молочной железы или комбинация ингибиторов BRAF и MEK при лечении BRAF-позитивной метастатической меланомы).
В каких случаях назначают таргетную терапию?
Биология опухоли может быть различной даже при одном и том же типе рака. Поэтому таргетная терапия подбирается индивидуально, в зависимости от молекулярно-генетических характеристик выявленного рака.
Хороший пример - ген KRAS, который кодирует внутриклеточный белок, отвечающий за бесконтрольное деление клеток, устойчивость к апоптозу, метастазирование и процесс образования (ангиогенез) кровеносных сосудов опухоли. Мутация этого гена, которую выявляют примерно у 40% пациентов с уже диагностированным раком толстой кишки, затрудняет лечение моноклональными антителами. Для них такие препараты таргетной терапии, как цетуксимаб и панитумумаб неэффективны.
Пациентам с раком толстой кишки разумно пройти обследование на наличие мутации KRAS. В настоящий момент помимо этой мутации определяется ряд других. По мере появления новых мишеней и результатов клинических исследований, профилирование опухолей часто пересматривается в сторону расширения. Это помогает назначить самое эффективное лечение.
Одним из примеров частого и широкого применения таргетной терапии является немелкоклеточный рак легкого. При распространенной болезни ткань исследуется на довольно широкий список мутаций — EGFR, ALK, ROS1, PD-L1, а с недавних пор — на NTRK и MET. Каждая из них определяет высокую чувствительность опухоли к определенной терапии.
В связи с этим, в последнее время традиционная система стадирования если не утрачивает своего решающего значения, то, во всяком случае, значительно дополняется, а лечение рака все чаще определяется не органной принадлежностью, а биологическим подтипом.
Примеры применения таргетной терапии
- При лечении HER2-положительного рака молочной железы. Этот тип РМЖ (20-30% от всех случаев злокачественных заболеваний молочных желез) связан с гиперэкспрессией белка HER2 (рецептора эпидермального фактора роста 2), который вызывает рост опухолевых клеток. HER2-таргетная терапия проводится с помощью препаратов трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб, нератиниб и адотрастумумаб — в зависимости от стадии заболевания и видов лечения, назначавшихся ранее.
- Пациентам с раком толстой кишки предлагается антиангиогенная терапия, направленная на блокирование процесса ангиогенеза — образования кровеносных сосудов опухоли. Для этих целей могут использоваться ингибиторы ангиогенеза бевацизумаб, регорафениб, зив-афлиберцепт — вместе с химиотерапией или после нее (в качестве терапии второй линии), в зависимости от распространения метастазов.
Также при раке толстой кишки (без мутации KRAS) могут быть эффективны ингибиторы эпидермального фактора роста, блокирующие гиперэкспрессию белка EGFR (рецептора эпидермального фактора роста). - Примерно у 50% пациентов с диагнозом меланома выявляют мутации в гене BRAF. В таких случаях (при меланоме III и IV стадий и мутациях V600E и V600K в гене BRAF) может проводиться лечение BRAF-ингибиторами дабрафениб и вемурафениб. А также назначаться таргетная терапия MEK-ингибитором траметинибом.
Как проводится таргетная терапия?
Длительность курса лечения и режим вводимых лекарств зависит от типа рака и его стадии, типа таргетной терапии и индивидуальной переносимости пациента.
Довольно часто таргетная терапия проводится до прогрессирования рака или появления непереносимости.
Таргетная терапия может быть как внутривенной (при этом она обычно носит цикличный характер), так и пероральной (прием препаратов может проводиться каждый день).
Эффект таргетной терапии определяется результатами контрольных обследований, который проводятся с определенными временными интервалами (от 4 недель до нескольких месяцев).
Побочные эффекты таргетной терапии
В отличие от химиотерапии, таргетная терапия не наносит существенного вреда здоровым клеткам — ее препараты нацелены на определенные клеточные мишени.
Однако, блокирование некоторых сигнальных путей распространяется на нормальные клетки и приводит к нарушениям их работы. Несмотря на это, таргетная терапия, как правило, переносится лучше, чем традиционная химиотерапия.
Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида вводимого препарата и его дозировки.
Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты:
- акнеподобные высыпания на коже (угревая сыпь);
- зуд, покраснение и сухость кожи лица;
- гиперчувствительность к УФ-излучению;
- структурные изменения волос и ногтей;
- выпадение волос на голове;
- появление трещин на кончиках пальцев рук;
- покалывание в пальцах рук, онемение;
- утолщение кожного покрова на пальцах рук и ног;
- изъявления на слизистой губ, рта;
- нарушение свертываемости крови и плохое заживление ран;
- нарушение функции печени;
- повышенное артериальное давление;
- боль в суставах;
- повышенная утомляемость;
- тошнота;
- диарея;
- лихорадка.
Важно понимать, что речь не идет об обязательном проявлении всех перечисленных побочных эффектов, и в каждой конкретной ситуации спектр и тяжесть побочных действий различная. В случае их возникновения онкологи клиники помогут вам снизить неприятные ощущения и предложат все возможные варианты необходимой сопроводительной терапии. Большинство побочных эффектов таргетной терапии проходят после окончания лечения.
